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Risques émergents et perturbateurs endocriniens

Risques émergents

CONTEXTE :

Les législations Européennes et des différents Etats Membres prévoient un contrôle rigoureux pour toute une série de contaminants bien connus comme les résidus de pesticides et de médicaments, certaines mycotoxines, certains métaux lourds et toute une série d'autres contaminants susceptibles d'affecter la sécurité des denrées alimentaires.

 

Il est du devoir des Institutions de Recherche d'adopter une attitude pro-active et de surveillance sanitaire

afin de ne pas être pris au dépourvu lorsque de nouveaux dangers apparaissent. Dans ce cadre des recherches sont réalisées afin de documenter la présence éventuelle de mycotoxines encore peu connues dans notre chaîne alimentaire (ex. enniatines et beauvericine, mycotoxines dans poussières de céréales) mais aussi de développer de nouveaux outils permettant de mieux appréhender les risques résultant de nouvelles technologies (ex nanotechnologie), de nouveaux dangers (ex. disrupteurs endocriniens, acrylamide, furane, ...) et de la présence simultanée de plusieurs contaminants dans l'alimentation (effet de cocktail).

 

La problématique des risques émergents pour le sécurité de la chaîne alimentaire est étudiée au CODA-CERVA, dans le cadre de notre expertise spécifique dans le domaine :

- des mycotoxines nouvelles et cachées

- du screening in vitro des perturbateurs endocriniens (EDC)

- de la détection et l'évaluation des risques des nanoparticules dans les denrées alimentaires


I. Risques émergents liés aux mycotoxines

Les activités de recherche suivantes cadrent dans cette problématique ;

1) Incidence des enniatines et de la beauvericine dans les produits céréaliers

2) Mycotoxines classiques et émergentes dans les ensilages d'herbe et de maïs

3) Détermination des mycotoxines présentes dans les poussières de céréales

4) Les mycotoxines masquées

5) Détermination des concentrations plausibles de divers contaminants dans le bol alimentaire et dans le tractus intestinal

6) Développement d'un outil pour l'identification et la caractérisation de composés chimiques susceptibles de devenir des contaminants émergents


INCIDENCE DES ENNIATINES ET DE LA BEAUVERICINE DANS LES PRODUITS CÉRÉALIERS :


Risques émergents

La beauvericine (BEA) et les enniatines (ENN) sont des mycotoxine produites par des champignons pathogènes de plantes (Fusarium verticillioides, F. subglutinans, F. poae, F avenaceum, etc..) et par des champignons entomopathogènes (Beauveria bassiana, Verticillium sp., etc..). La BEA et les ENN sont des hexadepsipeptides, cycliques composés de 3 résidus alternants de D-α-hydroxyvaléryle et de 3 résidus de N-méthyl-L-aminoacides (fig 1).

 

Elles ont été détectés dans le grain norvégien et finlandais (Jestoi et col., 2004 ; Uhlig et col., 2006), dans le maïs planté en Italie, en Pologne et en Croatie (Logrieco et col., 1993 ; Ritieni et col., 1997 ; Jurjevic et col., 2002) et dans des échantillons de maïs et d'alimentations animales en Afrique du Sud et aux USA (Sewram et col., 1999 ; Munkvold et col., 1998, Smith JS, communication personnelle 2007).

 

La BEA et les ENN sont des composés ionophores. Elles ont des propriétés insecticides et la BEA est un inhibiteur spécifique de la cholestérol-acyltransférase. La BEA et les ENN sont cytotoxiques pour plusieurs lignes cellulaires mammifères (Ivanova et col., 2006).

 

On a montré récemment que les ENN exercent des activités cytostatiques à dépendance p53 et sans dépendance p53 vis-à-vis des cellules cancéreuses humaines, ce qui suggère un rôle potentiel des ENN en tant que médicament anticancéreux (Dornetshuber et col., 2007). Toutefois, il n'existe aucune mycotoxicose connue associée à la BEA ou aux ENN et il n'existe que peu de rapports faisant état de leurs effets vis-à-vis des animaux (références dans Jestoi et col., 2004 et Uhlig et col., 2006). Elles ont été détectées récemment dans divers tissus de volaille en Finlande (Jestoi et col., 2007).

 

Nous avons examiné des grains de céréales belges récoltées en 2006 et certaines nourritures échantillonnées en Belgique en 2006 et 2007 pour ce qui de la présence de la BEA et des ENN. Certains de ces échantillons ont été analysés en termes de HT2 et T2. (Callebaut et col., 2007)

MYCOTOXINES CLASSIQUES ET ÉMERGENTES DANS LES ENSILAGES D'HERBE ET DE MAÏS :

Les ensilages d'herbe et de maïs destinés à l'alimentation des ruminants peuvent contenir différents types de mycotoxines.
Risques émergents
Certaines sont produites au champ pendant la croissance du fourrage (ex.: Fusariotoxines) et d'autres sont formées pendant le processus d'ensilage proprement dit (ex. patuline, roquefortine C, gliotoxine, citrinine, etc).

 

Le CODA-CERVA a participé à une recherche visant à identifier les agents producteurs de mycotoxines et les mycotoxines proprement dites avec une attention particulière sur la recherche des facteurs susceptibles d'influencer la contamination des ensilages par ces composés toxiques.

Enniatines - agrandissement - Risques émergents

Le rapport intégral de cette recherche est disponible sur le site de la Politique fédérale de la recherche (www.belspo.be voir rapport projet SILFUNGITOX).

DÉTERMINATION DES MYCOTOXINES PRÉSENTES DANS LES POUSSIÈRES DE CÉRÉALES :


Risques émergentsLes poussières de céréales constituent un milieu de choix pour l'analyse de mycotoxines car elles contiennent généralement des mycotoxines en doses plus élevées que les céréales proprement dites et parce qu'on y retrouve une diversité plus importante de toxines tant classiques qu'émergentes.
En outre les poussières de céréales interviennent dans l'analyse de risque à deux niveaux : tout d'abord car elles constituent une voie d'exposition pour les animaux et les hommes (travailleurs agricoles essentiellement), ensuite car elles peuvent constituer une nouvelle source de contamination de la chaîne alimentaire lorsque les conditions y sont favorables.

 

Les travaux réalisés au CODA-CERVA sur cette problématique ont fait l'objet de publications (Tangni E & Pussemier L, 2006a et 2006b) et de conférences diverses.


LES MYCOTOXINES MASQUÉES :

De nombreuses mycotoxines comme le Déoxynivalenol (DON), la Zéaraléone (ZEA), les fumonisines possèdent des groupements hydroxylés qui leur permettent d'être présentes dans la nature tant sous leur forme normale (aglycone) mais également sous formes glycosylées.

 

Un phénomène similaire peut être rencontré pour d'autres substances naturelles comme les polyphénols végétaux.

 

Du fait que ces formes glycosylées échappent à l'analyse classique et sachant en revanche que ces formes glycosylées peuvent générer les formes aglycones sous certaines conditions (exemple lors de certains processus alimentaires faisant intervenir des enzymes ou microorganismes - maltage, fermentation, ...) il est important de pouvoir appréhender la problématique de la présence de mycotoxines dans sa totalité en ce compris les formes masquées).

DÉTERMINATION DES CONCENTRATIONS PLAUSIBLES DE DIVERS CONTAMINANTS DANS LE BOL ALIMENTAIRE ET DANS LE TRACTUS INTESTINAL :Risques émergents

Le CODA-CERVA intervient dans un réseau de laboratoires qui réalise des recherches à caractère toxicologique dans des systèmes in vitro. Pour donner davantage de pertinence à ces recherches, il est nécessaire de pouvoir réaliser les essais dans des conditions les plus proches possibles de celles rencontrées dans les organismes vivants, notamment en matière de concentrations testées dans le système expérimental.

 

Pour ce faire des recherches approfondies ont été réalisées sur des bases de données disponible au niveau belge (ex.: résultats de monitoring de l'AFSCA (Agence fédérale pour la sécurité de la chaîne alimentaire)) ou européennes (ex. : Études de type SCOOP).

 

Un modèle a été développé pour permettre d'évaluer les niveaux maximum de concentrations plausibles et une base de donnée a été constituée et publiée pour venir en aide aux chercheurs du réseau (Ribonnet et al., 2007)

 

DÉVELOPPEMENT D'UN OUTIL POUR L'IDENTIFICATION ET LA CARACTÉRISATION DE COMPOSÉS CHIMIQUES SUSCEPTIBLES DE DEVENIR DES CONTAMINANTS ÉMERGENTS :

Dans le cadre du projet EMRISK (Recherche Contractuelle Santé Publique) coordonné par le CODA-CERVA, un pilote a été développé en vue d'évaluer dans quelle mesure la mise en commun des résultats obtenus suivant différentes approches in vitro pouvait donner lieu à une évaluation des risques compatibles avec ce qui est ressorti des études complexes sur modèles animaux. L'objectif est d'évaluer si pareil outil peut s'avérer intéressant pour un premier screening de contaminants émergents.

 

Un CD-Rom regroupant les résultats obtenus dans le cadre du projet EMRISK est disponible sur demande ( Cette adresse email est protégée contre les robots des spammeurs, vous devez activer Javascript pour la voir. ).

ÉQUIPE SCIENTIFIQUE:

Alfons Callebaut

Emmanuel Tangni


PUBLICATIONS CODA-CERVA :

2011

L. Ribonnet, E. Van der Heiden, I. Nobels, A. Chaumont, A.-S. Remacle, S. De Saeger, Y.-J. Schneider, M.-L. Scippo, R. Blust, L. Pussemier and Y. Larondelle. Set up of an in vitro toolbox assessing a panel of toxicological effects of dietary chemical contaminants at human realistic exposure: a first step for risk assessment studies. Food Additives and Contaminants (submitted)

 

2009

- Sergent T, Dupont I, Jassogne C, Ribonnet L, van der Heiden E, Scippo ML, Muller M, MAC ALLISTER D, Pussemier L, Larondelle Y, Schneider YJ (2009), CYP1A1 induction and CYP3A4 inhibition by the fungicide imazalil in the human intestianl Caco-2 cells - comparison with other conazole pesticides, Toxicology Letters 184 (2009) 159-168
- TANGNI E K, PUSSEMIER L, BASTIAANSE H, DE POORTER H, HAESAERT G, ROBBENS J, VAN HOVE F (2009),Characterization of fungal species and mycotoxins contaminating silages in Belgium, Poster presentation at the Mycotoxin International Symposium, Tulln (Austria), September 2009

2008

- PUSSEMIER L, SCHNEIDER Y-J, LARONDELLE Y, BLUST R and DE COEN (2008). New experimental approach of identification and characterization of emerging risks in food safety (EMRISK). Final report - Convention N° RT-05/07 - EMRISK 2, 82 p
- Schaut A, De Saeger S, Sergent T, Schneider YJ, Pussemier L, Van Petheghem C (2008), Liquid chromatographic methods for biotransformation studies of ochratoxin A, Biomedical Chromatography, 22, 1013-1020
- Schaut A, De Saeger S, Sergent T, Schneider YJ, Larondelle Y, Pussemier L, Van Peteghem C. (2008), Study of the gastrointestinal biotransformation of zearaleone in a Caco-2-cell culture system with liquid chromatographic methods, Journal of Applied Toxicology (accepted)
- Sergent T, Ribonnet L, Kolosova A, Garsou S, Schaut A, De Saeger A, Van Peteghem C, Larondelle Y, Pussemier L., Schneider YJ (2008), Molecular and cellular effects of food contaminants and secondary plant components and their plausible interactions at the intestinal level, Food Chemical Toxicology, 46, 813-841

2007

- Callebaut A, K Brouwers, E Stals, P Debongnie and L Pussemier (2007) Enniatins and beauvericin in Belgian cereal grains and foods. Gordon Conference on mycotoxins and phycotoxins, Waterville (USA), 17-22 June 2007
- Harcz P, De Temmerman L, Waegeneers N, Wilmart O., Vromman V., Schmit J-F, Moons E., de Voghel S., Schneider Y-J, De Saegher S., Van Peteghem C., Larondelle Y., Pussemier L (2007), Contaminants in organically and conventionally produced winter wheat (Triticum aestivum) in Belgium. Food additives and contaminants, 24 (7) 713-720
- Ribonnet L, S Garsou and L Pussemier (2007), Determination of realistic concentrations for studying toxic effects of food chemical contaminants at the gastro-intestinal level. In "Towards a Safer Food Supply in Europe", edited by C. Van Peteghem, S. De Saeger and E. Daeseleire in collaboration with L. Herman, M. De loose, E. De Pauw, P Delahaut and L. Pussemier, ISBN 978-90-8756-032-4 published in 2007 by the Belgian Science Policy, p 283-301
- Sergent T, Ribonnet L, Jassogne C, Dupont I, van der Heiden E, Scippo ML, Larondelle Y, Pussemier L, Schneider YJ (2007), Imazalil modulates CYPs 1A1 and 3A4 activities in human Caco-2 cells as an intestinal model to assess food safety, Toxicology Letters, 172S, S1 - S240, T58

2006

- LARONDELLE Y, SCHNEIDER Y-J, PUSSEMIER L, Van PETEGHEM C and DE SAEGER S, (2006), Interaction between mycotoxins and other food contamiants : a new safety concern . Final report - Scientific support plan for a sustainable development policy (BELSPO-SPSD II), 71 p
- Sergent, T., Parys M, Garsou S, Pussemier L, Schneider Y-J, Larondelle Y (2006), Deoxynivalenol transport across human intestinal Caco-2 cells and its effects on cellular metabolism, Toxicology Letters 164 (2006) 167-176
- Tangni E.K. and Pussemier L., 2006, "Ergosterol and mycotoxins in grain dusts from fourteen Belgian cereal storages: a preliminary screening survey". Journal of the Science of food and Agriculture, 87 (7), 1263-1270
- Tangni E.K. and Pussemier L., 2006, "Ochratoxin A and Citrinin loads in stored wheat grains : impact of the grain dust and prediction using ergosterol measuremnts. Food Additives and Contaminants 23 (2) 181-189."

 

II. Composants perturbateurs hormonaux dans l'alimentation

Nous vivons dans un monde dans lequel les produits chimiques artificiels font partie de la vie quotidienne. Certains de ces polluants chimiques peuvent avoir une influence négative sur le système endocrinien et peuvent, en tant que tels, contrarier les processus commandés par les hormones chez l'homme et chez les animaux (Bergman et al., 2013). Les préoccupations croissantes à propos de l'influence de ces substances sur l'environnement et la santé publique sont reflétées dans la croissance rapide de la bibliographie scientifique, le débat public animé et les différentes initiatives réglementaires (EFSA, 2010).

Que sont les « perturbateurs endocriniens » (EDC) ?

Le terme « perturbateur endocrinien » (ED) a été introduit au début des années 1990 et défini plus tard comme « ... une substance ou un mélange exogène qui altère la (les) fonction(s) du système endocrinien et entraîne, par conséquent, des effets négatifs sur la santé dans un organisme intact, ou sa progéniture, ou des (sous-) populations. » (OMS/IPCS, 2002). Le système endocrinien est un système de communication comprenant des glandes endocrines qui sécrètent des hormones dans la circulation sanguine et donc régulent de nombreuses fonctions corporelles. Les hormones agissent sur les récepteurs à la surface de la cellule ou le noyau des cellules cibles (Kortenkamp et al, 2012a). Concernant les perturbateurs endocriniens, l'accent principal est généralement placé sur les récepteurs dans le noyau (NR).

Présence dans la chaîne alimentaire

Perturbateurs endocriniens
Les substances agissant sur le système endocrinien (ou les produits chimiques suspectés en tant que tels) se retrouvent dans de nombreux produits quotidiens que nous utilisons, dont certaines bouteilles et récipients en plastique, les enduits intérieurs des boîtes de conserves en métal, les détergents, les produits ignifuges, les aliments, les jouets, les cosmétiques et les pesticides. Les aliments pour l'homme et l'animal sont les principaux itinéraires d'exposition et l'évaluation des effets de ces substances représente une tâche importante dans l'évaluation de la sécurité alimentaire, tant pour l'homme que pour l'animal. Les produits chimiques industriels, émis directement ou indirectement, peuvent pénétrer dans la chaîne alimentaire sous la forme de contaminants ; outre cela, une évaluation du risque alimentaire doit également tenir compte des additifs alimentaires, des parfums, des substances qui migrent à partir de produits en contact avec les aliments et, bien entendu, des EDC naturels (p. ex. phyto-œstrogènes).

Recherche au CODA-CERVA sur ce sujet

L'accent principal de notre recherche au CODA-CERVA concerne la détection et l'évaluation des effets perturbateurs sur le système endocrinien en raison de la contamination de la chaîne alimentaire. Le problème de la « perturbation endocrinienne » se concentre souvent sur l'activité des œstrogènes et des androgènes, mais depuis que les préocPerturbateurs endocrinienscupations scientifiques et publiques englobent à présent les effets sur la totalité du système endocrinien, nous attachons une importance particulière aux interactions de (mélanges de) produits chimiques avec des récepteurs moins bien étudiés, comme le récepteur bêta de l'hormone thyroïdienne (TRb) et le récepteur gamma activé par le proliférateur de peroxysome (PPARγ). Dans ce but, un système d'exploration cellulaire a été mis en œuvre : le système d'expression du gène luciférase activé par un produit chimique (CALUX) (®Bio Detection System, Amsterdam). Il s'agit d'une souche de cellules humaines (cellules osseuses U2OS) dans laquelle le récepteur en question est transféré en toute sécurité avec un gène rapporteur luciférase. Tant l'activité agoniste que l'activité antagoniste des perturbateurs endocriniens potentiels peuvent être étudiées dans ces systèmes.


PPARγ est un récepteur nucléaire qui est un régulateur majeur de l'adipogénèse. L'adipogénèse est le processus de différenciation cellulaire par lequel les préadipocytes deviennent des adipocytes qui jouent un rôle vital dans l'homéostasie de l'énergie et traitent la réserve d'énergie la plus importante comme triglycérol dans le corps des animaux (Cornelius et al, 1994). Une activation de récepteur inappropriée, par exemple par des produits chimiques environnementaux, entraînerait une prédisposition à l'obésité, sans doute par une sensibilité augmentée à un régime hypercalorique (Grun & Blumberg, 2006). La théorie selon laquelle les produits chimiques environnementaux pourraient expliquer une épidémie d'obésité globale a été proposée en 2002 (Baillie-Hamilton, 2002).

 

Les perturbateurs connus via PPARγ sont les composés organostanniques, comme le tributylétain, le triphénylétain et un certain nombre de phtalates. En collaboration avec l'Université d'Anvers (Recherche physiologique et écotoxicologique systémique), nous tentons de recueillir plus d'informations sur l'interférence des composés chimiques avec le récepteur PPARy2 en relation avec la différenciation d'adipocyte (Pereira-Fernandes A. et al, 2013). Par conséquent, une sélection de muscs, parabènes, phtalates et alkylphénols fait l'objet d'essais avec la ligne de cellules CALUX.

Perturbateurs endocriniens

La perturbation de notre glande thyroïde ou de notre système thyroïdien peut aussi entraîner des effets sur le poids. La glande thyroïde et le récepteur de la thyroïde (TR) jouent un rôle important dans le développement central, le métabolisme basal, l'activité cardiaque et l'homéostasie (processus au cours duquel l'environnement interne du corps est conservé stable).

 

Les perturbateurs endocriniens de la thyroïde peuvent perturber le système thyroïdien à plusieurs endroits (apport d'iode, production d'hormones, apport d'hormones, conversion entre T4 et T3, activation de TR et métabolisme hormonal). Ceci peut entraîner l'hypothyroïdisme ou l'hyperthyroïdisme. L'hypothyroïdisme se réfère à une carence en hormones thyroïdiennes T4 et T3. Chez le fœtus, ceci peut entraîner des dommages sur le cerveau et un développement incomplet, alors que chez l'adulte, ceci peut entraîner des maladies généralement cardio-vasculaires. L'hyperthyroïdisme est une stimulation excessive de la glande thyroïde et, par conséquent, un excès de T4 et de T3 et est associé à un métabolisme accéléré, une glande thyroïde agrandie. Parmi les exemples de produits chimiques perturbant la thyroïde, on citera : les biphényles polychlorés, le bisphénol A, le perchlorate, les dioxines et les furanes, le pentachlorophénol, les biphényléthers polybromés, les phyto-œstrogènes, les phtalates, les parabènes et les pesticides (Moriyama et al, 2002; Patrick, 2009).

 

En ce qui concerne les problèmes liés à la présence d'EDC dans la chaîne alimentaire, l'unité « Environnement, santé et sécurité de la chaîne alimentaire » participe à une étude des risques de migration possibles de matériaux de contact alimentaire pour des enfants de moins de 3 ans (ALTPOLYCARB), financée par une recherche contractuelle du Service Public Fédéral pour la Santé, la Sécurité de la chaîne alimentaire et l'Environnement (Nov 2012 - Oct 2015). Le but est d'investiguer les risques associés à l'utilisation de FCM alternatif utilisé pour remplacer les emballages en polycarbonates. Depuis mars 2011, l'utilisation de polycarbonates pour la fabrication de biberons a été bannie de l'Union européenne en raison de la libération éventuelle de bisphénol A, suspecté d'avoir des propriétés perturbant le système endocrinien.

 

Outre les combinaisons complexes potentiellement nocives de tous les types de substances chimiques qui peuvent contaminer notre nourriture par la migration de FCM, d'autres contaminants peuvent pénétrer dans la chaîne alimentaire bien avant l'emballage, comme les métaux lourds et les mycotoxines par exemple. Pour la plupart de ces composants, nous ne disposons pas d'informations, ou sinon très peu, quant à leur interférence avec le système endocrinien. En collaboration avec le service « Toxines naturelles », un projet de recherche ENDOMYCO a été mis en œuvre pour étudier un ensemble de mycotoxines en raison de leurs activités endocriniennes éventuelles via l'œstrogène, l'androgène, la thyroïde et le récepteur PPARy.


EQUIPE SCIENTIFIQUE

Karine Vandermeiren

Heidi Demaegdt

 

PUBLICATIES ET REFERENCES

- Baillie-Hamilton P.F., 2002. Chemical toxins: a hypothesis to explain the global obesity epidemic. J Altern Complement Med 8,185-192.
- Bergman A., Heindel J.J., Jobling S., Kidd K. A., Zoeller R. T., 2013. State of the Science of Endocrine Disrupting Chemicals - 2012. United Nations Environment Programme and the World Health Organisation, Geneva, Switserland, pp. 289.
- Cornelius P., MacDougald O.A., Lane M.D., 1994. Regulation of adipocyte development. Annual review of nutrition 14, 99-129
EFSA, European Food Safety Authority, 2010. EFSA scientific report on EAS. EFSA Journal 8(11):1932. [59 pp.] doi:10.2903/j.efsa.2010.1932. Available online: www.efsa.europa.eu/efsajournal.htm
- Grun F, Blumberg B., 2006. Environmental obesogens: organotins and endocrine disruption via nuclear receptor signalling. Endocrinology 147:S50-S55.
- Kortenkamp A., Evans R., Martin O., McKinlay R., Orton F., Rosivatz E., 2012a. State of the art assessment of endocrine disrupters - Annex 1. European Commission, DG Environment, pp. 486.
- Moriyama K., Tagami T., Akamizu T., Usui T., Saijo M., Kanamoto N., Hataya Y., Shimatsu A., Kuzuya H., Nakao K., 2002. Thyroid Hormone Action Is Disrupted by Bisphenol A as an Antagonist. J Clin Endocrinol Metab 87, 5185-5190.
- Patrick L., 2009. Thyroid disruption: mechanism and clinical implications in human health. Altern Med Rev 14,326-346.
- Pereira-Fernandes A., Demaegdt H., Vandermeiren K., Hectors T.L.M., Jorens P.G., Blust R., Vanparys C.(2013). Evaluation of a screening system for obesogenic compounds: Screening of endocrine disrupting compounds and evaluation of the PPAR dependency of the effect. Submitted
- WHO/IPCS (World Health Organisation/International Programme on Chemical Safety), 2002. Global Assessment of the State-of-the-Science of Endocrine Disruptors. Eds Damstra T, Barlow S, Bergman A, Kavlock R, Van der Kraak G., WHO/PCS/EDC/02.2. http://www.who.int/ipcs/publications/new_issues/endocrine_disruptors/en/